A Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (FOP) é uma condição em que tecido muscular e tecido conjuntivo, como tendões e ligamentos, são gradualmente substituídos por osso extra-esquelético ou heterotópico. Este processo torna-se geralmente perceptível na primeira infância, começando pelo pescoço e ombros e prosseguindo para os membros.

A formação óssea extra-esquelética provoca uma perda progressiva de mobilidade, à medida que as articulações se tornam afectadas. Pessoas com FOP nascem geralmente com dedos dos pés grandes deformados. Esta característica ajuda a distinguir esta doença de outros problemas ósseos e musculares. Os indivíduos afectados podem também ter polegares curtos e outras anomalias esqueléticas.

A FOP é uma doença muito rara que se crê ocorrer em cerca de 1 em cada 2 milhões de pessoas em todo o mundo1.

 

Causa1,2

A FOP é causado por mutações no gene ACVR1. Este gene fornece instruções para produzir a proteína morfogenética óssea (BMP) receptora tipo I, que se encontra em muitos tecidos do corpo, incluindo o músculo esquelético e a cartilagem, ajudando a controlar o crescimento e desenvolvimento dos ossos e músculos, nomeadamente a substituição gradual da cartilagem por osso (ossificação) que ocorre na maturação esquelética normal, desde o nascimento até à idade adulta jovem. As mutações no gene ACVR1 perturbam os mecanismos que controlam a actividade do receptor e, como resultado, o receptor torna-se ligante, quando normalmente não o deveria ser, e a sua atividade provoca crescimento excessivo de osso e cartilagem, característica distintiva FOP.

Esta condição é herdada num padrão autossómico dominante, o que significa que uma cópia do gene alterado em cada célula é suficiente para causar a desordem.

 

Características Clínicas1,3

  • Metatarsus adductus: metatarsos desviados medialmente (tibialmente), ou seja, os ossos na metade dianteira do pé curvam-se ou voltam-se para o corpo.

  • Dificuldade em respirar, como resultado da formação óssea à volta da caixa torácica que restringe a expansão dos pulmões.

  • Tendinites

  • Quedas frequentes

  • Subutrição, devido à incapacidade de abrir completamente a boca que pode causar dificuldade em comer

  • Miosite (inflamação muscular): traumas nos músculos de um indivíduo com FOP (quedas ou procedimentos médicos invasivos) podem provocar edemas e inflamação muscular, seguidos de uma ossificação mais rápida na área lesada.

  • Ossificação heterotópica, formação de tecido ósseo anormal, extraesquelético, ou seja, a presença de osso em tecido mole onde o osso normalmente não existe. As pessoas afectadas podem passar períodos de tempo livres de episódios de crescimento ósseo. No entanto, novos episódios de crescimento ósseo podem começar em qualquer altura sem razão aparente (espontaneamente).

  • Polegar hipoplásico, redução congénita do tamanho do polegar.

  • Hálux curto

Fig.1. Vista dorsal de rapaz de 13 anos com (esquerda); Clinodactilia dos dedos da mão e hálux valgus bilateral curto. Fonte: Scielo

 

Fig.2. Postura rígida de homem de 25 anos com FOP. Placas de osso ectópico contornam a pele (A) e podem ser vistas directamente no esqueleto (B). Fonte: Museu Mütter

 

Diagnóstico4

O desenvolvimento anormal do osso extraesquelético começa geralmente durante a primeira infância, mas em alguns casos o começo deste crescimento invulgar do osso pode apenas dar-se no final da adolescência ou início da idade adulta. Por este motivo, o diagnóstico incorrecto da FOP é comum, mas pode ser evitado examinando os dedos dos pés do bebé em função da característica típica da FOP: hálux (dedo grande) curto. O diagnóstico pode ser confirmado por uma avaliação clínica minuciosa, pelas descobertas físicas características e pela sequenciação do gene ACVR1.

Os danos iatrogénicos, resultantes de falhas de diagnóstico para esta doença rara, são comuns em todo o mundo e moldaram a história natural da FOP para a maioria das pessoas afectadas.

 

Tratamento e Gestão5

Não existe cura ou tratamento aprovado para a FOP.

Tentativas de remoção cirúrgica de osso, realização de biópsias, injeções intramusculares e de anestésicos locais (terapia dentária) numa pessoa afetada podem resultar num crescimento exponencial de novo osso nesse local e devem ser evitadas. Enquanto submetidas a anestesia, pessoas com FOP podem encontrar dificuldades na intubação e ter complicações ligadas a doenças pulmonares restritivas e alterações no sistema de condução eléctrica do coração. Actividades que aumentem o risco de queda ou lesão de tecidos moles devem ser evitadas, uma vez que mesmo traumas menores podem provocar a formação de osso heterotópico.

Doenças virais, incluindo a gripe e doenças semelhantes, podem provocar episódios da doença. Nas pessoas afectadas com maior susceptibilidade a infecções respiratórias podem ser tomadas medidas para prevenir infecções, tais como a terapia antibiótica preventiva (profiláctica).

Sapatos especiais, aparelhos e outros dispositivos que ajudam a caminhar e a suportar o peso têm sido utilizados para ajudar as pessoas com FOP. As pessoas afectadas ou os seus familiares devem falar com os seus médicos no sentido de obter este tipo de apoios e dispositivos ou ferramentas especiais para os ajudar nas actividades diárias. As pessoas afectadas podem beneficiar de terapia ocupacional.

O aconselhamento genético pode ser benéfico para as famílias com historial de FOP.

 

Tratamentos em Investigação6

Alguns tipos de medicamentos têm sido utilizados para aliviar a dor e o inchaço associados à FOP durante os surtos agudos (sobretudo corticosteróides) e medicamentos anti-inflamatórios não esteróides entre os surtos. Contudo, estudos mostraram que, apesar de diminuir a inflamação, este tipo de abordagem não diminui a formação de osso.

O Palovarotene é um medicamento desenvolvido como tratamento para doenças ósseas debilitantes ultra-raras e raras. Encontra-se a decorrer um ensaio clínico de Fase 3 de avaliação da eficácia deste medicamento no tratamento da FOP. Consulte a página dedicada aos Medicamentos Orfãos para a FOP, aqui.

O Garetosmab (REGN2477) é outro medicamento que se encontra em estudo para a FOP:

  • Um ensaio clínico de Fase 3 com 6 adultos, no Japão, iniciará em outubro de 2021 e analisará a eficácia e segurança deste medicamento.
  •  Um ensaio clínico de Fase 2 com 44 adultos (Europa e EUA) para examinar a segurança, tolerabilidade e efeitos do REGN2477 na formação óssea em pessoas com FOP. 

 

Referências

1. Smith, R., Athanasou, N. A., Vipond, S. E. Fibrodysplasia (myositis) ossificans progressiva: clinicopathological features and natural history. Quart. J. Med. 89: 445-456, 1996. PubMed: 8758048

2. Shore, E.M., Feldman, G.J., Xu, M. et al. The genetics of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clinic Rev Bone Miner Metab 3, 201–204 (2005). https://doi.org/10.1385/BMM:3:3-4:201 />

3. Cohen, R. et al. The natural history of heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva: a study of forty-four patients. J. Bone Joint Surg. 75A: 215-219, 1993. PubMed: 8423182

4. Kitterman, J. A., et al. Iatrogenic harm caused by diagnostic errors in fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatrics 116: e654-e661, 2005. Note: Electronic Article.

5. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations.

6. Clinicaltrials.gov

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