Displasia Campomélica

A displasia campomélica é uma doença muito rara com prevalência no nascimento de, aproximadamente, 1:300.000. Trata-se de uma displasia autossómica dominante do esqueleto, caracterizada pela curvatura congénita dos ossos tubulares longos, especialmente nas extremidades inferiores, bem como por escápulas hipoplásicas, asas ilíacas estreitas, e pedículos torácicos não mineralizados. É frequentemente letal no primeiro ano de vida, devido à insuficiência respiratória relacionada com o pequeno tamanho do peito e com a hipoplasia traqueobrônquica¹.

 

Causa

A síndrome está associada a anomalias no gene SOX9 (localizado a 17q24), quer como resultado de recombinação cromossómica envolvendo este lócus, quer devido à mutação heterozigótica de novo deste gene. Estas mutações SOX9 que causam a displasia campomélica também foram associadas à inversão sexual 46,XY, com marcada variabilidade no grau de disgénese gonadal entre pacientesportadores da mesma mutação².

 

Características Clínicas^3,4,5

 

Fig.1 Características clínicas e radiológicas de bebé aos 7 meses de idade. Fonte: Wiley Online Library

 

• Dismorfia facial: face com raiz nasal plana, dobras epictáticas, filtrum longo, e micrognatia; macrocefalia e orelhas baixas (A, B)
  
• Escápulas hipoplásicas, cifose cervical, escoliose torácica com pedículos torácicos minados, 11 pares de costelas (em vez dos habituais doze), isquioses curtas e ramo púbico inferior não fossilizado (C)
  
• Ossos longos curvados e frágeis
• Membros inferiores com fémur recto, tíbia e fíbula com ossificação retardada da epífise femoral (D)
  
• Alargamento da abóbada craniana até ao tamanho dos ossos faciais (E)
  
• Malformações no peito. Peito e pulmões pequenos
• Anca deslocada
• Pé torto
• Mão com metacarpo curto e falanges médias /distais moderadamente curtas (F)
  
• Ombros anormalmente formados
• Palato fendido com um pequeno maxilar inferior (sequência Pierre-Robin)
• Genitais externos ambíguos ou genitais femininos normais com um padrão cromossómico masculino típico (46,XY)
• Cartilagem debilitada do tracto respiratório superior (laringotraqueomalacia)
• Malformações no cérebro, coração e rins

Muitos bebés com displasia campomélica morrem cedo na infância devido a problemas respiratórios. As pessoas que sobrevivem podem desenvolver uma curvatura anormal da coluna vertebral (escoliose) e anomalias da coluna vertebral, como nos ossos do pescoço, que comprimem a medula espinal à medida que envelhecem. Os adultos com displasia campomélica podem também ter baixa estatura e perda de audição⁶.

Têm sido descritos poucos casos da síndrome variante, referidos como "Displasia campomélica acampomélica". Esta variante pode ser distinguida pela falta de curvatura nos ossos longos, fémures e tíbias³.

Fig. 2. A: Criança de 2 anos de idade com fácies planas típicas, ponte nasal deprimida, e queixo pequeno. A laringotraqueomalácia causa deficiência respiratória com estridor, necessitando de traqueostomia; B: Criança de 6 anos com pernas curtas e deformadas. Inteligência normal; C: Angulação extrema da tíbia com covinha no ápice (mesmo bebé que à esquerda); D: Pernas curtas e tíbias em forma de sabre em menina de 5 anos e 6 meses: E: Pé torto resistente à correcção; metatarso varus persistente. Fonte: Netter.

 

Diagnóstico

O diagnóstico pré-natal é feito, geralmente,  por suspeita durante o exame ecográfico no segundo trimestre, com base na observação do atraso de crescimento relacionado com anomalias ósseas e pseudo-hermafroditismo masculino. O teste genético pré-natal pode ser realizado através da amniocentese ou por biópsia das vilosidades coriónicas, quando existe suspeita de diagnóstico ou identificação de anormalidade da região cromossómica no historial familiar.

Após o nascimento, o diagnóstico baseia-se no exame clínico, radiografias das vértebras, ancas, tórax, pernas e pés, ultra-som dos rins e ecocardiograma do coração. A análise do ADN do sangue pode confirmar uma mutação no gene SOX9.

 

Tratamento

Não há tratamento específico para a displasia campomélica. O tratamento destina-se a prevenir e/ou gerir os sintomas e complicações conhecidos associados a esta condição. Por exemplo, cuidados ortopédicos e cirurgia podem ser necessários para gerir uma coluna instável, pés tortos, e anomalias da anca. Deverá recorrer-se à cirurgia conforme necessário para minimizar os efeitos da cifose cervicotorácica progressiva na função pulmonar. A cirurgia também pode ser indicada para um palato fendido, se presente^3,4,6. O tratamento dos problemas respiratórios consiste em assistência respiratória mecânica ou física, tal como pressão expiratória final positiva (PEEP). Os aparelhos auditivos ajudam aqueles com deficiência auditiva.

A Costela Prostética Expansível Vertical em Titânio (VEPTR) foi aprovada pela FDA em 2004 como tratamento para a síndrome da insuficiência torácica em pacientes pediátricos. Trata-se de um dispositivo implantado e expansível que ajuda a endireitar a coluna vertebral e a separar as costelas para que os pulmões possam crescer e encher-se de ar suficiente para respirar. O comprimento do dispositivo pode ser ajustado à medida que o paciente cresce. A VEPTR foi desenvolvida no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas, em San Antonio.

É essencial a vigilância anual do crescimento e da curvatura da coluna vertebral e um conjunto variado de especialistas deve estar envolvido nos cuidados e no acompanhamento:

- Médico geneticista
- Ortopedista/cirurgião ortopédico
- Cirurgião cranio facial
- Endocrinologista
- Audiologista

 

Aconselhamento genético

A Displasia Campomélica é herdada de uma forma autossómica dominante. Até à data, a maioria dos probandos têm esta condição como resultado de uma variante patogénica de novo em SOX9. Assim, os pais dos probandos não são tipicamente afectados. No entanto, alguns adultos foram diagnosticados com displasia campomélica após o nascimento de uma criança afectada. Ocorreram recorrências em aparos e foi relatado mosaicismo somático e germinal. O diagnóstico pré-natal de gravidezes de risco acrescido é possível se a variante patogénica na família for conhecida³.

 

Saiba mais sobre:

• Medicamentos orfãos para doenças raras, aqui

• O processo de Inovação e desenvolvimento (I&D) de medicamentos para doenças raras

 

Referências:

1. Matsushita, M., eta al. A novel SOX9 H169Q mutation in a family with overlapping phenotype of mild campomelic dysplasia and small patella syndrome. Am. J. Med. Genet. 161A: 2528-2534, 2013.

2. Hsiao HP, et al. Novel SOX9 gene mutation in campomelic dysplasia with autosomal sex reversal. J Formos Med Assoc. 2006 Dec;105(12):1013-6.

3. Unger S, Scherer G & Superti-Furga A. Campomelic dysplasia. GeneReviews. May 9, 2013.

4. Jain V, Sen B. Campomelic dysplasia. J Pediatr Orthop B. 2014; 23(5):485-488.

5. Nelson ME, et al. Campomelic dysplasia: airway management in two patients and an update on clinical-molecular correlations in the head and neck. Ann Otol Rhinol Laryngol. Oct 2011; 120(10):682-5.

6. Mansour S, et al. The phenotype of survivors of campomelic dysplasia. J Med Genet. 2002; 39:597-602.

Outras fontes:

rarediseases.org