Pseudoacondroplasia

A pseudoacondroplasia é uma displasia óssea cuja prevalência exacta à nascença é desconhecida, mas que se estima ser de 1/60000¹. Apresenta baixa estatura desproporcionada e osteoartrite precoce e uma marcada flacidez nos dedos, pulsos, cotovelos e joelhos. Como na grande maioria das displasias ósseas, não há alteração da capacidade cognitiva. É frequente a presença de alterações da marcha, identificadas quando a criança começa a andar. Tipicamente, a taxa de crescimento fica abaixo da curva de crescimento padrão pelos dois anos de idade, resultando numa forma moderadamente severa de desproporção no tamanho dos membros superiores². É frequente a presença de dor a partir da infância, particularmente nas articulações das extremidades inferiores. A degeneração das articulações é progressiva e cerca de 50% dos indivíduos com esta displasia requerem cirurgia de artroplastia de anca³.

 

Causa

A pseudoacondroplasia é causada por uma mutação no gene da proteína de matriz oligomérica da cartilagem (COMP)⁴ e é transmitida num padrão autossómico dominante: 30% dos casos provêm de um progenitor com mutação que transmite a condição (Fig.1a), enquanto que 70% ocorrem como mutação de novo, sem historial familiar (fig.1b).

Fig.1a e 1b. Fonte: U.S. National Library of Medicine

 

Características Clínicas

• Comprimento normal à nascença

• Face sem alterações

• Marcha bamboleante, identificada na aquisição da marcha

• Diminuição da taxa de crescimento em relação à curva de crescimento padrão, verificada pelos dois anos de idade e resultando numa forma moderadamente severa de desproporção no tamanho dos membros curtos

• Braquidactilia moderada

• Laxidão ligamentar e hiperelasticidade articular, particularmente nas mãos, joelhos e tornozelos

• Miopatia ligeira reportada em alguns indivíduos

• Alongamento limitado dos cotovelos e ancas

• Genu valgo ou genu varus e deformidade dos membros inferiores

• Escoliose e lordose pode ser observada na infância e persiste na vida adulta em cerca de 50% dos casos

• Dor surge na infância, particularmente nas grandes articulações das extremidades inferiores

• Instabilidade da coluna cervical pode ocorrer, não sendo frequente haver necessidade de fixação cirúrgica das vértebras C1-C2

• É incomum a hipoplasia do processo odontóide do atlas, 1ª vértebra cervical

• A osteoartrose das extremidades superiores e da coluna vertebral pode ocorrer no início da vida adulta

• A doença articular degenerativa é progressiva e aproximadamente 50% dos indivíduos com pseudoacondroplasia requerem uma cirurgia de substituição da articulação da anca.

Fig.2. Ilustração das característica. Créditos: F. Netter

 

Características radiográficas

• Ossificação epifisária retardada com epífises e metáfises irregulares dos ossos longos

• Epífises femorais capitais pequenas, pescoços femorais curtos, e bordas metafisárias irregulares e reduzidas

• Pélvis pequena e acetábulos mal modelados com margens irregulares que podem ser escleróticas, especialmente em indivíduos mais velhos

• Braquidactilia significativa: metacarpos pequenos, falanges que mostram epífises reduzidas ou em forma de cone e metáfises irregulares e ossos pequenos e irregulares do carpo

• Crista anterior dos corpos vertebrais diminuida em vista lateral. Este aspecto distintivo das vértebras normaliza com a idade, salientando a importância de se obter radiografias na infância para permitir o diagnóstico.

Fig.2. À esquerda: radiografia que mostra crista anterior nos corpos vertebrais, irregularidades nos ossos longos, cabeça femoral e acetábulo em criança com 2 anos. À direita, carpos e metacarpos encurtados e irregulares, falanges com epífises em forma de cone, em criança com 4 anos; Fonte: Casas-Alba D et al., Seudoacondroplasia: descripción de un caso de novo y otro familiar. An Pediatr (Barc). 2018;89:60–61.

 

Diagnóstico

O diagnóstico pode ser feito com base em resultados clínicos e radiografias. No entanto, caso as características clínicas sejam inconclusivas, testes genéticos moleculares com identificação de uma variante patogénica heterozigótica na COMP, permitem chegar ao diagnóstico.

O diagnóstico pré-natal no caso de uma gravidez com sinais de alterações esqueléticas com suspeita de displasia óssea, é realizado por amostragem de vilosidades coriónicas da placenta ou por colheita de líquido amniótico, por amniocentese, independentemente da identificação da mutação COMP ter sido identificada num membro da família.

 

Testes Genéticos

A identificação de uma variante patogénica heterozigótica em COMP através de testes genéticos moleculares estabelece o diagnóstico se as características clínicas forem inconclusivas. O recurso a testes genéticos moleculares pode incluir um teste de um único gene ou a utilização de um painel multi-gene:

• Testes monogénicos para análise sequencial do COMP

• Painel multi-gene que inclua a COMP e outros genes de interesse (ver Diagnóstico Diferencial). Deve ser escolhido um painel que seja mais suscetível de identificar a causa genética da pseudoacondroplasia, limitando a identificação de variantes de significado incerto e variantes patogénicas nos genes que não explicam o fenótipo subjacente.

 

Diagnóstico Diferencial

• Acondroplasia

• Displasia epifisária múltipla

• Outras formas de displasia espondiloepimetafisária

 

Aconselhamento genético

O aconselhamento genético é recomendado para ajudar as famílias a compreender a genética e a história natural da pseudoacondroplasia e para fornecer apoio psicossocial.

Efetuar o diagnóstico de uma doença genética ou rara pode constituir muitas vezes um desafio. Os profissionais de saúde normalmente analisam o historial médico e os sintomas, realizam exames físicos e testes laboratoriais, a fim de o alcançar.

 

Tratamento

Não existe cura para a pseudoacondroplasia. Os tratamentos são dirigidos para os sintomas específicos à medida que estes se manifestam e, normalmente, requerem esforços coordenados de uma equipa multidisciplinar. Esta equipa inclui geneticistas, pediatras, especialistas no tratamento de doenças esqueléticas (cirurgiões ortopédicos), neurologistas, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais e outros profissionais de saúde que deverão acompanhar e assegurar os tratamentos necessários.

A gestão das patologias e vários problemas de físicos derivados da pseudoacondroplasia incluem (não se limitando) a:

- Analgésicos, para controlo da dor e desconforto articular
- Osteotomia para limitar as deformidades dos membros inferiores
- Cirurgia para a controlo da escoliose.

A prevenção e controlo de algumas destas alterações inclui:

- Fisioterapia para preservar a flexibilidade articular
- Exames regulares de deteção de doenças degenerativas das articulações e manifestações neurológicas (particularmente a compressão da medula espinal).

O acompanhamento psicoemocional relacionado com a dor, deformidades físicas, e baixa estatura é recomendado para para as pessoas com pseudoacondroplasia assim como para as suas famílias.

 

Tratamento em Investigação

O medicamento Resveratrol está atualmente em investigação no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas, EUA, num ensaio clínico de fase 2 com conclusão prevista para março de 2021. Este estudo pretende testar a eficácia deste antioxidante no alívio da dor em adultos com pseudoacondroplasia. Foi demonstrado anteriormente, em estudos pré-clínicos com animais, que este medicamento diminui a inflamação, restabelece algum crescimento ósseo e, possivelmente, diminui a dor.

Alguns alimentos ricos em antioxidantes como as uvas pretas⁵ (na casca), os mirtilos (principalmente a variedade europeira), arandos⁶, amendoins⁷, pistácios e  cacau⁸, constituem uma boa fonte natural de resveratrol.

 

Saiba mais sobre:

• Medicamentos orfãos para doenças raras, aqui
• O processo de Inovação e desenvolvimento (I&D) de medicamentos para doenças raras
• Consulte uma apresentação sobre as limitações funcionais e sociais na pseudoacondroplasia aqui.

 

Referências

1. Orphanet

2. Horton WA, et al. Growth curves for height for diastrophic dysplasia, spondyloepiphyseal dysplasia congenita, and pseudoachondroplasia. Am J Dis Child. 1982;136:316–9.

3. McKeand J, et al. Natural history study of pseudoachondroplasia. Am J Med Genet. 1996;63:406–10.

4. Hecht JT, et al. Mutations in exon 17B of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) cause pseudoachondroplasia. Nat Genet. 1995;10:325–9.

5. Burns J, et al. Plant foods and herbal sources of resveratrol. J Agric Food Chem. 2002;50(11):3337-3340.

6. Rimando AM, et al. Resveratrol, pterostilbene, and piceatannol in vaccinium berries. J Agric Food Chem.2004;52(15):4713-4719.

7. Sanders TH, et al. Occurrence of resveratrol in edible peanuts. J Agric Food Chem. 2000;48(4):1243-1246.

8. Hurst WJ, et al. Survey of the trans-resveratrol and trans-piceid content of cocoa-containing and chocolate products. J Agric Food Chem. 2008;56(18):8374-8378.

 

Outras fontes:

Rareiseases.org

medlineplus.gov