Acondroplasia

A acondroplasia é a condrodisplasia mais frequente entre as displasias ósseas e estima-se que a sua incidência seja de cerca de 1/25 000 nascimentos em todo o mundo1. Embora esta condição seja autossómica dominante, o que significa que, se apenas um dos pais tiver acondroplasia, a probabilidade de a passar à descendência é de 50%, 80% dos casos surgem em filhos em que ambos os pais têm estatura média. Neste casos, a acondroplasia tem origem numa nova mutação, também conhecida como mutação de novo. As pessoas com acondroplasia são heterozigóticos pois têm um gene com mutação que recebe de um dos progenitores e outro sem mutação que recebe do outro progenitor. A acondroplasia homozigótica é letal, por isso é recomendado aconselhamento genético. Uma das características mais evidentes da acondroplasia, como na maioria das displasias ósseas, é a baixa estatura, sendo que no caso da acondroplasia, existe desporporcionalidade entre membros e tronco.

Os homens adultos podem ter em média, uma altura final de 131±5.6 cm e as mulheres a 124±5.9 cm. Ocorre uma redução apenas ligeira na esperança média de vida em comparação com a população geral, possivelmente devido a doenças cardiovasculares2.


Causa

A acondroplasia é causada por mutações no gene que codifica o Recetor 3 do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR3, do inglês Fibroblast Growth Factor Receptor 3), um recetor transmembranar importante para o crescimento linear dos óssos, entre as suas outras funções3,4.

 

Características Clínias e Radiográficas1

  • Rizomelia

  • Lordose lombar

  • Braquidactilía

  • Macrocefalia e testa protuberante

  • Genu varus

  • Hipoplasia do terço médio da face

  • Hipertrofia das adenóides e amígdalas

  • Apneia do sono obstrutiva

  • Articulações hiperextensíveis

  • Otites médias

  • Problemas dentários

  • Compressão da medula espinal ao nível do foramen magnum

  • Irregularidades das metáfises

  • Estreitamento da distância interpedicular das vértebras lombares inferiores

  • Pélvis alterada com asas ilíacas quadradas e um canal sacrociático estreito.

 


Fig1. Rizomelia, desproporção do comprimento da parte proximal dos membros. Imagem Orphanet

 


Fig.2 Lordose lombar acentuada - Curvatura excessiva da zona lombar das costas. Fonte: knowhowmd.com

 


Fig. 3. Radiografia demonstrativa de braquidactilía. Dedos curtos e mãos largas em forma de tridente. Fonte: Rixir.co.pk

 

 

Fig. 4. Radiografia demostrativa de macrocefalia e testa protuberante. Fonte: Gamuts.isradiology.org

 

Hipoplasia do terço médio da face - Maxilar superior, maçãs do rosto e órbitas não cresceram tanto como o resto do rosto.

Esta condição, juntamente com a hipertrofia das adenóides e amígdalas, pode levar ao desenvolvimento de apneia de sono obstrutiva5. Uma redução considerável ou completa e repetitiva do fluxo de ar, durante o sono devido a uma obstrução. Neste caso, as próprias vias aéreas, o adenóide e as amígdalas causam a obstrução.

A hipoplasia do terço médio da face pode ter algum impacto no desenvolvimento da fala observado em 20% das crianças com acondroplasia6. Pode ser recomendada terapia da fala, se houver atraso comparativamente ao desenvolvimento de outras crianças com acondroplasia, assim como para facilitar a apredizagem de movimentos respiratórios e de deglutição.

Fig. 5. A: perfil comum (28 semanas) B: perfil (30 semanas) com hipoplasia do terço médio da face em feto com acondroplasia. Fonte: Ramos et al., 2008.

 

Cifose Toracolombar - Aumento anormal da convexidade posterior da coluna vertebral. É muito comum em crianças com acondroplasia e, normalmente, nota-se durante a infância. Deve-se a fatores mecânicos, especificamente à hipotonia muscular generalizada que, juntamente com os membros curtos, pescoço curto e cabeça grande, causam atrasos no desenvolvimento da motricidade grossa (movimentos mais sustentação e locomoção).

Fig. 6. Cifose toracolombar identificada com o círculo. Fonte: Beyond Achondroplasia

 

Genu varus - Deformidade física marcada pela curvatura para fora da parte inferior das pernas em relação às coxas. Ocorre com frequência na infância e pode ser corrigida pelo re-alinhamento cirúrgico da curvatura.

Fig. 7. Esquerda, fémur com rotação externa, tíbias com rotação interna; direita: apresentação após correção cirúrgica. Fonte: Studyblue.com

 

Muitas outras complicações surgem desde a infância até à idade adulta:

  • A maioria das articulações são hiperextensíveis.

  • As otites médias são comuns. Está presente em 25% das crianças com acondroplasia e é causada pelas proporções pequenas do crânio (Tubos de Eustáquio curtos, mesmo atrás do tímpano, faringe pequena e adenoide e amígdalas grandes). Podem levar a problemas auditivos, nomeadamente a perda de audição condutiva (problemas no ouvido médio ou no tímpano), que está presente em cerca de 40% dos adultos com acondroplasia6.

  • O apinhamento dentário é comum e pode requerer que sejam removidos alguns dentes para alinhamento dentário6.

  • A compressão da medula espinal ao nível do foramen magnum (Fig. 8) pode ocorrer durante a primeira infância, causando apneia de sono central, atrasos no desenvolvimento e sintomas neurológicos (espasmos musculares e contrações musculares involuntárias). Normalmente resolve-se com o crescimento, visto que o tamanho do foramen magnum tende a aumentar em relação ao tamanho da medula espinal. Mesmo assim, a descompressão cirúrgica pode ser necessária na primeira infância6.

Fig. 8. Foramen Magnum: onde a medula espinal se liga ao cérebro. Fonte: Wikipedia

Por outro lado, a estenose espinal lombar e as alterações que a acompanham (como a claudicação neurológica) são mais frequentes na vida adulta, especialmente nos indivíduos que apresentem uma cifose persistente. Isto deve-se a uma redução relativa do tamanho do canal da espinha quando comparado com o tamanho da medula espinal e agrava-se com a obesidade, outro problema comum, que provoca complicações cardiovasculares1.

  • Risco da ocorrência de hidrocefalia com o aumento da pressão venosa intracraniana6.

  • Irregularidades generalizadas ao nível das metáfises

  • Estreitamento da distância interpedicular das vértebras lombares inferiores

  • Pélvis anormal com asas ilíacas quadradas e um canal sacrociático estreito (as mulheres com acondroplasia têm de dar à luz, tipicamente, por cesariana, devido ao tamanho reduzido da sua pélvis).

 

Diagnóstico

O diagnóstico da acondroplasia baseia-se na presença de características clínicas e radiológicas. O diagnóstico pré-natal pode ocorrer durante a ecografia de rotina do 3º trimestre e pode ser confirmado por amniocentese, procurando pela mutação mais comum do FGFR34. Sem os testes genéticos, pode haver um diagnóstico errado, que pode resultar no aconselhamento errado dos pais7. O diagnóstico genético pré-implantação é possível e amplamente acessível.

 

Tratamento3,6,7

A gestão é multidisciplinar e os cuidados de antecipação são essenciais:

  • Os recém-nascidos devem realizar exames radiográficos ao cérebro e à coluna cervical para avaliar o foramen magnun e detetar hidrocefalia;
  • O exame de polissonografia serve para verificar a apneia do sono obstrutiva. O tratamento desta complicação pode incluir adenotonsilectomia, perda de peso e/ou a utilização de um aparelho de pressão positiva das vias aéreas (CPAP, do inglês Continuous Positive Airway Pressure). Alterações detetadas nos estudos devem justificar um rápido encaminhamento para a neurologia e neurocirugia, de modo a efetuar avaliação e possível tratamento cirúrgico;
  • O tratamento de infecções dos ouvidos e otite média serosa, juntamente com a avaliação de quaisquer problemas auditivos, é necessário. A fonoaudiologia pode ser oferecida caso surjam preocupações;
  • A curvatura progressiva e sintomática das pernas pode ser tratada cirurgicamente;
  • Os adultos podem necessitar de uma laminectomia lombar para tratar a estenose espinal;
  • Atividades que levam ao risco de lesão da junção craniocervical devem ser evitadas;
  • O ganho de peso deve ser monitorizado na infância para evitar complicações posteriores;
  • Deve ser oferecido apoio social e psicológico.

 

Tratamentos em Investigação8

O tratamento da acondroplasia representa um grande desafio para os centos clínicos envolvidos na sua investigação. Estamos a assistir ao avanço de vários ensaios clínicos em crianças com acondroplasia, graças a estudos pré-clínicos bem sucedidos que conduziram a novos conhecimentos sobre esta condição, possibilitando novas estratégias e abordagens terapêuticas em seres humanos.

Estes tratamentos emergentes encontram-se em ensaios clínicos para avaliar a sua segurança, eficácia, e farmacocinética11:

Resultados recentes dos ensaios clínicos de Fase 2 e Fase 3 com CNP em crianças deram sinais positivos. No entanto, outras opções terapêuticas estão a emergir e estão abertas as portas para a possibiliade de, no futuro, se optar por terapias de precisão, combinadas ou sequenciais e ajustadas à idade de cada indivíduo.

 

Saiba mais sobre:

 

Referências

1. Bober, M. and A. Duker. Achondroplasia. 2013 ; 

2. Wynn J, et al. Mortality in achondroplasia study: a 42-year follow-up. Am J Med Genet A. 2007;143A: 2502–11.

3. Horton, W.A., J.G. Hall, and J.T. Hecht, Achondroplasia. The Lancet, 2007. 370(9582): p. 162-172. Available from: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)61090-3/fulltext(07)61090-3/fulltext.

4. Rousseau, F., et al., Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature, 1994. 371(6494): p. 252-4. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8078586.

5. American Academy of Sleep Medicine, International classification of sleep disorders, revised: Diagnostic and coding manual. 2001: American Academy of Sleep Medicine. Available from: http://www.esst.org/adds/ICSD.pdf.

6. Hunter, A.G., et al., Medical complications of achondroplasia: a multicentre patient review. Journal of Medical Genetics, 1998. 35(9): p. 705-712. Available from: http://jmg.bmj.com/content/jmedgenet/35/9/705.full.pdf.

7. Trotter, T.L. and J.G. Hall, Health Supervision for Children With Achondroplasia. Pediatrics, 2005. 116(3): p. 771-783. Available from: http://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/116/3/771.full.pdf

8. Legeai-Mallet, L., & Savarirayan, R. (2020). Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone, 141, 115579.

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