Hipofosfatásia

A Hipofosfatásia (HPP) é a forma genética rara de raquitismo ou osteomalácia que apresenta paradoxalmente baixa atividade plasmática da fosfatase alcalina (ALP). A sua gravidade varia com as consequências clínicas, da morte in utero de um esqueleto essencialmente desmineralizado a problemas apenas nos dentes durante a vida adulta. A idade na qual a doença óssea se torna aparente distingue as formas perinatal, infantil (antes dos 6 meses), juvenil (depois dos 6 meses) e adulta. Pessoas que exibem apenas manifestações dentais têm odonto-HPP. A forma pré-natal benigna da HPP é o grupo mais novo, e manifesta deformidade esquelética in utero ou ao nascimento, mas ao contrário da HPP perinatal, é mais leve e mostra melhora significativa e espontânea pós-natal.

Não existem dados exactos de prevalência e incidência da HPP. No entanto, no Norte e Oeste da Europa, a prevalência de formas graves desta condição (formas perinatais letais e infantis) foi estimada em 1/300 000. Devido a uma possível herança autossómica dominante, calcula-se que as formas moderadas de HPP sejam mais frequentes e estima-se que tenham uma prevalência de 1/63001.

 

Causa

A HPP é uma condição genética causada por mutações no gene ALPL. Este gene dá ao corpo instruções para produzir uma enzima chamada fosfatase alcalina, que é necessária para a mineralização dos ossos e dos dentes. As mutações neste gene originam uma versão anómala dessa enzima, afectando assim o processo de mineralização e conduzindo às características da HPP.

As mutações ALPL que eliminam quase completamente a actividade da fosfatase alcalina causam geralmente as formas mais severas de HPP, enquanto que as mutações que reduzem a actividade em menor grau provocam frequentemente as formas mais suaves de HPP2.

 

Características Clínicas e Radiológicas3

Os sinais e sintomas da HPP variam muito e podem aparecer em qualquer momento, desde antes do nascimento até à idade adulta:

Hipofosfatásia Perinatal

  • Membros curtos e deformados

  • Caput membranaceum da hipomineralização esquelética profunda

  • Esporões osteocôndricos incomuns podem perfurar a pele e sair lateralmente no eixo médio das ulnas e fíbulas.

  • Pode haver um choro com tom alto e irritabilidade

  • Apneia periódica com cianose e bradicardia

  • Febre inexplicada

  • Anemia

  • Hemorragia intracraniana

Alguns recém-nascidos vivem alguns dias, mas sofrem comprometimento respiratório crescente dos defeitos no tórax e pulmões hipoplásicos. Muito raramente há sobrevivência a longo prazo.

Hipofosfatasia Pré-natal Benigna

  • Manifestação de alterações in utero, mas cujos cursos pós-natais apresentaram melhoria esquelética espontânea.

Hipofosfatásia infantil

  • Falha de crescimento

  • Hipotonia

  • Raquitismo

  • Convulsões

  • Ossificação diminuída do crânio

  • Pode ocorrer protrusão da fontanela anterior, pressão intracraniana elevada com papiledema, proptose e braquicefalia

  • Escleras azuladas

  • Tórax instável que predispõe pneumonia pode ocorrer pela deformidade raquítica do tórax e fraturas da costela

  • Fraqueza e metas motoras atrasadas

  • Epilepsia dependente de vitamina B6

  • Fusão óssea verdadeira das suturas cranianas pode ocorrer prematuramente

  • Hipercalcemia e hipercalciúria podem causar vômitos recorrentes, nefrocalcinose, e comprometimento renal

  • Craniossinostose funcional.

Hipofosfatásia juvenil

  • Perda prematura de dentes decíduos (antes dos 5 anos)

  • Formação de contas na junção costocondral

  • Pernas curvadas ou genu valgum

  • Alargamento dos pulsos, joelhos e tornozelos

  • Crânio braquicefálico

  • Baixa estatura e atraso na marcha

  • Pode ocorrer dor esquelética e rigidez, assim como episódios de desconforto articular e inchaço.

Hipofosfatásia Adulta

  • Dor nos pés causada por fraturas recorrentes e mal cicatrizadas do metatarso

  • Desconforto nos quadris ou coxas devido a pseudofraturas femorais

  • Fraturas espalhadas e não cicatrizadas podem então causar debilidade significativa

  • Perda precoce ou extração da dentição

  • Deposição de pirofosfato di-hidrato de cálcio (CPPD) que pode causar artropatia PPi, e, ocasionalmente, pseudogota

  • Deposição paradoxal de cristais de hidroxiapatitae

  • Ossificação dos ligamentos (hiperostose espinhal)

  • Hiperparatireoidismo primário (raramente)

  • Osteomalácia, osteopenia generalizada e condrocalcinose, e, por vezes, fraturas de artropatia PPi ou periartrite por calcificação.

Odonto-hipofosfatasia

  • A forma mais leve de HPP é diagnosticada quando a única anormalidade clínica aparente é doença dentária. Aqui, não há evidência radiográfica ou por biópsia óssea de doença esquelética por HPP.

 

Fig.1. HPP numa menina de 3 meses. a-c) Radiografias mostram femur de arco curto (a). Cúbito com raio de esporão do antebraço direito (b) e costelas finas e mal ossificadas (c). TAC mostra suturas largas e fontanelas (d). Fonte: Radcliffe Publishing, London4

 

Tratamento

Até há pouco tempo, a gestão da HPP tinha como principal objectivo atenuar os sintomas da condição:

  • Hidratação

  • Restrição de cálcio dietético, vitamina D, e por vezes diuréticos de tiazida para hipercalcemia

  • Apoio ventilatório para bebés gravemente afectados, alguns dos quais necessitam de uma traqueostomia

  • Fisioterapia, terapia ocupacional e gestão da dor crónica

  • Cirurgia para fracturas que não cicatrizam.

Para crianças, o tratamento consiste na administração oral sistemática de fosfato e calcitriol (associados à monitorização frequente da altura), cálcio sérico, hormona paratiróide, concentrações séricas de fosfato, e cálcio urinário e creatinina. O calcitriol ajuda a prevenir o hiperparatiroidismo secundário que pode ser induzido pela administração de fosfato. Na idade adulta, a terapia é geralmente continuada em doentes sintomáticos e visa geralmente reduzir a dor óssea. A cirurgia correctiva de deformidades esqueléticas pode ser necessária em alguns casos. Por vezes, a nefrocalcinose e o hiperparatiroidismo podem ser observados como complicações da terapia; por conseguinte, é necessário um acompanhamento frequente.

 

Tratamento aprovado pela EMA/FDA

A Asfotase alfa (comercializada com o nome Strensiq™) foi designada Medicamento Órfão (um medicamento utilizado em doenças raras) pela Agência Europeia do Medicamento para o tratamento da HPP a 3 de Dezembro de 2008. Trata-se de uma versão da enzima fosfatase alcalina que atua substituindo-a no organismo, estando por isso indicada para a terapia de substituição enzimática a longo prazo em doentes com HPP pediátrica, para tratamento das suas alterações ósseas5.

 

Saiba mais sobre:

 

Referências

1. Orphanet

2. Hypophosphatasia. Genetics Home Reference (GHR). jan. 2021; http://ghr.nlm.nih.gov/condition=hypophosphatasia

3. Hipofosfatásia: Uma Visão geral para Médicos e Professionais Médicos. Soft Bones Inc., The U.S. Hypophosphatasia Foundation. 2017

 4. Hall CM, et al (2012) Diagnosis of fetal skeletal dysplasias. In: Fetal and perinatal skeletal dysplasias: an atlas of multimodality imaging. Radcliffe Publishing, London

5. EMA. Strensiq, Asfotase alfa. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/strensiq

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