A evolução do panorama terapêutico nas doenças ósseas raras

 

As doenças ósseas raras são responsáveis por 5% de todos os defeitos de nascença, mas muito poucas têm tratamentos específicos aprovados. No entanto, os avanços no diagnóstico genético, nas técnicas moleculares e nas tecnologias de tratamento, estão a conduzir a progressos terapêuticos nunca antes vistos1.

Um estudo publicado no Orphanet Journal of Rare Diseases, baseado numa análise sistemática de mais de 200 artigos e ensaios clínicos, explora este panorama terapêutico em evolução, analisando as principais condições e as suas principais diferenças.

Olhar uma displasia óssea como pertencente a um grupo, permite considerar os mecanismos comuns e o uso de terapias novas/eficazes em vários grupos de doenças. Por exemplo, o medicamento Palovarotene mostrou utilidade em ensaios clínicos para FOP, uma condição que causa ossificação heterotópica, por esse motivo este fármaco está a ser testado para MO, uma condição que é também definida pela ossificação heterotópica1.

Ao estudar uma doença é, portanto, útil analisar as condições relacionadas e os tratamentos emergentes para essas condições, uma vez que isso pode desbloquear possíveis opções terapêuticas para a doença de interesse.

 

Condrodisplasias ligadas ao FGFR3

 


Tabela 2: I&D para acondroplasia

 

Condições de densidade óssea elevada (esclerosantes)

A remodelação saudável do esqueleto envolve a intrincada interacção entre a formação óssea do osteoblasto e a reabsorção óssea do osteoclasto. A actividade do osteoblasto e do osteoclasto é influenciada e regulada pelos osteócitos2.

Osteopetrose

Osteopetrose ("osso de mármore" ou "osso de pedra") é o termo utilizado para descrever um conjunto de doenças raras e hereditárias do esqueleto, caracterizadas por aumento da densidade óssea. Estas condições são amplamente classificadas em 3 formas distintas com base na idade e nas características clínicas; infantil, intermédia e adulta. Dentro de cada tipo, foram identificadas várias variantes e causas moleculares diferentes. Existem outras formas raras que não se enquadram nestas categorias (por exemplo, osteopetroses letais, transitórias, adquiridas) e são também descritas formas distintas associadas a outras doenças, tais como a acidose tubular renal1.

Tratamentos:

  • Transplante de medula óssea
  • Terapia de interferão gama-1b de longo prazo

Outros tratamentos para a osteopetrose infantil (e as suas formas menos graves)*:

  • Calcitriol [36]
  • Suplementos de cálcio e vitamina D (ergocalciferol/colecalciferol)3
  • Eritropoietina, esteróides para corrigir anemia4

*As evidências para estes tratamentos são de baixa ou muito baixa qualidade, tal como avaliadas pelo Grupo de Trabalho de Osteopetrose em 20175.

 

Osteopetrose autossómica dominante (ADO)

A ADO tem duas formas principais; ADO Tipo 1 (ADO1) e ADO Tipo 2 (ADO2). ADO1 é tipificada por esclerose (espessamento) da cúpula do crânio e é causada por alterações na função do gene LRP5. A ADO2 é mais comum e demonstra o já mencionado "rugger jersey"6 (densidades proeminentes da placa terminal com múltiplos níveis contíguos produzem um aspecto que imita as riscas horizontais de uma camisola de râguebi) da coluna vertebral e o aspecto "osso no osso" da pélvis.

Tratamentos personalizados:

  • Transplante de células estaminais hematopoiéticas, um procedimento de alto risco que é normalmente apontado para formas graves da forma recessiva da doença.
  • A tecnologia siRNAs pode funcionar para anular o alelo afectado. Os primeiros estudos com linhas de células mutantes humanas mostraram resultados promissores por Capulli et al7.

 

Osteopetrose autossómica recessiva (ARO)

Um forma recessiva rara de osteopetrose que proporciona importantes conhecimentos terapêuticos é a ARO RANKL dependente, causada por defeitos genéticos na função da citocina RANKL. Impedem a formação de osteoclastos e diminuem a reabsorção óssea, levando a um grande aumento da densidade óssea. A activação excessiva desta via leva à osteoporose, doença de Paget e osteólise relacionada com o cancro8. A severidade desta variante sublinha a necessidade de encontrar tratamentos específicos:

  • Estudos feitos em modelos de ratinhos, através da administração da proteína RANKL, demonstraram resultados iniciais promissores em termos de reabsorção de osso. No entanto, é necessária mais investigação antes da passaegem para ensaios em humanos.

 

Condições de densidade óssea baixa

Síndrome de Osteoporose-Pseudoglioma (OOPG)

A OOPG é uma condição AR muito rara, com cerca de 50 casos notificados, causada pela perda de mutações funcionais no gene LRP54. A OPPG envolve osteoporose grave e visão deficiente (presente no nascimento ou na primeira infância, a maioria dos pacientes são cegos na idade adulta jovem). As alterações osteoporóticas são geralmente notadas na infância, levando a ossos frágeis e fracturas, baixa estatura, cifoscoliose, craniotabes e deformidades dos membros9. Sintomas raros associados incluem ainda diminuição intelectual ligeira, hipotonia, articulações anormalmente flexionadas ou convulsões.

Tratamentos em estudo:

  • Bifosfonatos, que ajudam a fortalecer os ossos, mas não impedem fracturas4.
  • Lítio, conhecido por reforçar o osso e reduzir as fracturas na coorte psiquiátrica. Um modelo de rato OPPG testado com lítio mostrou uma melhoria dramática na força óssea e na prevenção das fracturas10. Streeten et al. conceberam um estudo piloto para explorar os efeitos de 6 meses de tratamento de carbonato de lítio em 10 pacientes com OPPG. Apenas 2 pacientes continuaram o ensaio (de 5 iniciais) e, apesar da melhoria ósseas, estas foram estatisticamente insignificantes11.
  • Terapia de inibição da SOST (esclerostina). Kedlaya et al. mostraram que a inibição da esclerostina em ratos OPPG revelou o aumento da densidade mineral óssea, conteúdo e taxas de formação. Sugere-se que os seres humanos podem beneficiar de tratamento semelhante12.

Osteogénese Imperfeita (OI)

As características principais da OI é a apresentação de ossos fracos que se partem apesar de pouco ou nenhum trauma, dentinogénese imperfeita, esclerótica azul e perda auditiva no adulto. Ossos fracos levam a curvatura dos braços ou pernas, dores ósseas, fadiga, curvatura da coluna, articulações fracas, fraqueza muscular, mobilidade reduzida e estatura curta. A gravidade clínica varia muito, os indivíduos mais gravemente afectados morrem prenatalmente, enquanto outros uma duração de vida, estatura e dentição normais e apenas uma ligeira predisposição para fracturas.

Tratamentos:

  • Bifosfonatos
  • Denosumab
  • Fresolimumab
  • Teriparatide
  • Terapia de inibição da SOST (BPS804, Setrusumab)
  • Células estaminais e medicina regenerativa (BOOSTB4)

Saiba mais sobre tratamentos para OI aqui.

Hipofosfatásia (HPP)

A HPP é uma forma genética rara de raquitismo ou osteomalácia que apresenta paradoxalmente baixa atividade plasmática da fosfatase alcalina (ALP). A sua gravidade varia com as consequências clínicas, da morte in utero de um esqueleto essencialmente desmineralizado a problemas apenas nos dentes durante a vida adulta13.



Fig.1. Mecanismo da HPP. Bowden et al13.

 

Tratamentos:

  • A Asfotase Alfa tem sido revolucionária13.  Trata-se de uma versão da enzima ALP que funciona como sua substituta, aumentando assim os seus níveis. O medicamento foi avaliado em crianças entre os 6 e 12 anos com melhoria do aspecto radiográfico dos pulsos e articulações dos joelhos e no crescimento em altura de algumas crianças. Os resultados dos ensaios clínicos mostraram perfis de segurança muito bons, com o principal efeito secundário limitado às reacções no local de injecção com cicatrizes marcadas13.

A Asfotase Alfa pode potencialmente ser um agente para outras condições, como a neurofibromatose tipo 11.

Alternativas à Asfotase Alfa:

  • As terapias genéticas que utilizam lentivírus têm mostrado resultados impressionantes em estudos com animais, embora estas não tenham sido traduzidas em estudos clínicos em humanos14.
  • Curiosamente, o BPS804 foi testado (fase IIA) em 8 pacientes adultos afectados por HPP em 2017 e mostrou resultados promissores. O estudo revelou que o defeito molecular não pode ser superado pelo tratamento, mas pode ser melhorado15.

Hipofosfatémia ligada ao cromossoma X (XLH)

A XLH é uma doença genética com um padrão hereditário ligado ao cromossoma X, embora 20 a 30% dos casos surjam por mutação espontânea16. O diagnóstico é feito pelo conjunto do historial familiar, manifestações clínicas e evidências biomédicas. Os sintomas precoces, como as pernas arqueadas ou joelho valgo tornam-se claros quando a criança começa a andar. A XLH envolve mais que apenas os ossos e o seu impacto nos indivíduos e famílias pode ser profundo.

A terapia convencional baseia-se na ingestão diária de fosfato e vitamina D ativada e, se iniciada cedo, melhora a altura, reduz a curvatura e a necessidade de cirurgia corretiva. Embora não reverta completamente os defeitos de mineralização esquelética, as entesopatias ou as manifestações dentárias e requer monitorização para evitar a hipercalcemia, hipercalciúria, nefrocalcinoses, nefrolitíase e hiperparatiroidismo secundário ou terciário17.

Tratamentos para a XLH visando o FGF23:

Em Fevereiro de 2018 a EMA aprovou o Burosumab, um anticorpo anti-FGF23, o primeiro tratamento a visar a patofisiologia subjacente do XLH1. Este medicamento é tomado por injeção (semanal) a partir de 1 ano de idade, até o esqueleto parar de crescer. O pico da massa óssea é normalmente atingido na terceira década de vida.

Condrodisplasia metafisária tipo Schmid (CMtS)

A CMtS é uma displasia condrometafisária muito rara que causa alterações ósseas que se concentram na região metafisária dos ossos longos, baixa estatura com encurtamento e curvatura dos membros por alteração da função normal da placa de crescimento. Outras características físicas podem incluir protuberância dos ossos da caixa torácica inferior, lordose lombar e coxa vara18.

Tratamento:

A Carbamazepina é um medicamento bem conhecido, utilizado no tratamento da epilepsia há mais de 50 anos, proposto recentemente para estudo em doentes com Condrodisplasia Metafisária tipo Schmid19.

Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (FOP)

Uma condição extremamente rara e gravemente incapacitante em que tecido fibroso danificado (por exemplo, músculo) se transforma em osso (ossificação heterotópica, OH). Este processo começa na infância, levando a problemas articulares e a restrições de movimento em todo o corpo que, por sua vez, conduzem a dificuldades de alimentação, respiração e a morte prematura.

Tratamentos:

O atual padrão de cuidados inclui glucocorticoides para combater o cenário agudo, mas sem sucesso para evitar a ossificação heterotópica subsequente. A sua remoção cirúrgica resulta em crescimento ósseo extremo. Vários estudos estão, no entanto, em curso avaliando novos tratamentos para a FOP:

  • REGN 2477: a Regeneron Pharmaceuticals mostrou que o REGN 2477 teve eficácia significativa em estudos com ratinhos na prevenção da OH e na regressão das lesões por OH. Está actualmente em ensaios da fase 2 (Clinicaltrials.gov registry NCT03188666).
  • Palovarotene: consulte informação sobre este medicamento em Fase 3 de ensaios clínicos para FOP aqui.
  • Rapamicina (Sirolimus): tem sido utilizada em dois pacientes pediátricos com FOP em doses farmacológicas durante 3 meses e 18 anos respectivamente (este último para evitar a rejeição do transplante do fígado). Em nenhum dos casos mostrou resposta clínica do ponto de vista da FOP. Apesar disto, está em curso um ensaio clínico de avaliação da sua eficácia em FOP no Hospital Universitário de Quioto20.

Terapias Emergentes para a FOP:

Vivemos um momento entusiasmante em termos de desenvolvimento de fármacos para a FOP com várias terapias emergentes em estudo:

  • Imatinib: tem sido utilizado em várias crianças afetadas pela FOP, com complicações graves e refractárias aos cuidados padrão. Seis dos sete mostraram melhorias dramáticas com efeitos secundários limitados, embora não se tratasse de um ensaio clínico randomizado21.
  • Saracatinib: várias farmacêuticas estão a desenvolver agentes (BCX9250, BCX9499, e BLU-782) na sequência de promissores estudos preliminares invitro e in vivo1.
  • LDN-212854: a longo prazo, os medicamentos que têm como alvo o erro genético subjacente, (a sobreexpressão genética) como a interferência do ARN, provarão ser um método poderoso para combater a doença, mas por enquanto os desafios permanecem com estas terapias: atingir o alvo sem os efeitos indesejados1.

Osteocondromas Múltiplos (MO) e Metacondromatose (MC)

Pode ser difícil distinguir estas condições, mas é mais importante do que nunca fazê-lo, uma vez que estão em curso ensaios de medicamentos potencialmente modificadores para MO. Além disso, as lesões provocadas pela MO têm maior potencial maligno do que na MC, e as lesões de MC regridem frequentemente, tornando a cirurgia desnecessária, ao contrário do que acontece na MO em que múltiplas cirurgias poderão ser necessárias22.

Tratamentos para MO:

  • Palovarotene. Um ensaio clínico internacional fase 2 para MO (Clinicaltrial.gov: NCT03442985) patrocinado pela Clementia Pharmaceuticals completou a inscrição de doentes em Agosto de 2018. Foi demonstrado que o Palovarotene bloqueia a formação de novos ossos em ratos geneticamente modificados. A contagem de osteocondromas foi reduzida em até 91 e 92% nas costelas e ossos longos, respetivamente. Também se verificou uma melhoria no comprimento dos ossos longos e na histologia23.

Nódulos ósseos não hereditários:

Para efeitos de distinção, a doença de Ollier e a síndrome de Maffucci são diferenciais importantes nos doentes que apresentam caroços ósseos, permitindo excluir MO e MC (ver tabela 3).

Principais condições tumorais ósseas e terapias emergentes (Tabela 3):


    OM
     Metacondromatose (MC)  Ollier Maffucci 
    Incidência

    Relativamente comum

    (1 em 50.000)

    Rara (< 100 casos comunicados) 1/100,000 Raros (160 casos)
    Hereditariedade  AD AD  de novo de novo
     Genes  EXT1, EXT2 PTPN11  IDH1 e 2, PTHR1 IDH1 e 2 
     Lesões  Osteocondromas Osteocondromas e encondromas Encondromas, alterações vasculares Encondromas 
     Historial Planalto de lesões no crescimento na puberdade, mas não regridem. Lesões não surgem na idade adulta. Os OC formam-se nas extremidades dos ossos longos e nos ossos planos (ancas, ombros ou costelas) As lesões resolvem-se com o tempo e geralmente nas mãos e pés. Os encondromas tendem a surgir das metáfises (podem crescer até à diáfise ou placa de crescimento), enquanto que os OCs surgem junto à placa de crescimento e afastam-se dela  Começa na 1ª década de vida. Encondromas, tal como em MC. Tendem a ser de um lado ou localizados numa área. Os ossos deformam-se mais severamente do que em MO e MC Tal como Olliers, mas c/ malformações venosas (com nódulo azuis suaves que esvaziam com pressão). Menos comum hemangiomas, linfangiomas, flebolitos. Começa entre os 4-5 anos de idade. 
    Malignidade  (2–5%)  < 1%  25% (5–50%)  30% (25–40%)
     Ensaios Clínicos Fase 2 Palovarotene       Rapamycin

 

Conclusão

A mudança é a única constante no cenário da evolução terapêutica nas condições esqueléticas raras.

Recapitulação das condições discutidas e tratamentos relacionados (tabela 4):

  Condição Tratamentos
FGFR3 Acondroplasia Estatinas (em modelos de rato); GH; Vosoritide (análogo CNP, fase 3); TransCon CNP (fase 2); TA-46 (FGFR3 ligante solúvel, Therachon AG, fase 1); Infagratinib (estudos pré-clínicos completos); Meclozina (fase 1)
Hipocondroplasia  Somatropina (hormona de crescimento humano)
Densidade óssea elevada Osteopetrose Interferão gama 1b; Transplante de células estaminais humanas; Terapia siRNA (in vitro); Substituição de RANKL (modelos de rato)
Densidade óssea baixa OOPG Carbonato de lítio (estudos com ratos promissores); Terapia anti-esclerostina (modelo rato) 
OI Bisfosfonatos, GH; Teriparitide; Inibidores RANKL (Denosumab, ensaios clínicos); Terapia anti-esclerostina (Setrusumab, BPS804): Inibidores TGF-β (Fresolimumab, fase 1); Célula estaminal (mesenquimal, transplante inutero); Raloxifeno; Silenciamento genético -siRNA, shRNA, ODNs; Dispositivo Vibraflex (BCH), treino de reabilitação física
Densidade mineral baixa Hipofosfatásia Asfotase Alfa (approved); Gene therapies (animal studies); Anti-sclerostin therapy (BPS804, human proof of concept trials); Bone marrow transplant; Teriparatide
XLH Anti FGFR23; Burosumab
 Displasia Metafisária  CMtS Carbamazepine (fase 1–2)
 Schwartz Jampel Carbamazepine (casos reportados)
 FOP  FOP REGN 2477 (Anti-Activina A, fase 2); Palovaroteno (fase 3); Rapamicina; Outras pequenas terapias com moléculas em desenvolvimento.
 Tumores ósseos genéticos  MO  Palovarotene (fase 2)

 

Mais informação sobre tratamentos disponíveis e em desenvolvimento para as displasias ósseas aqui.

Nos últimos 15 anos, o ritmo de mudança tem sido rápido à medida que a comunidade científica, com a ajuda de avanços no campo da genética, compreende melhor os mecanismos biológicos destas raras, mas importantíssimas condições. As descobertas alcançadas com o estudo das doenças ósseas raras expandiu consideravelmente a nossa compreensão da fisiologia esquelética normal e das vias de sinalização óssea, sugerindo novos alvos e estratégias para melhorar a saúde do esqueleto. Também levou ao desenvolvimento e redireccionamento de terapias para doenças comuns (e raras), mas ironicamente muitas pessoas afetadas pelas condições raras continuam sem tratamento, o que realça a dificuldade do desenvolvimento de medicamentos para doenças raras.

"esperamos que o ensaio do Rapamycin para a FOP estimule a investigação ativa para o desenvolvimento de medicamentos, e eventualmente conduza à descoberta de novos tratamentos e de várias doenças raras".

Prof. Shinya Yamanka (Univ. Quioto) - Nobel da Medicina wm 2012 pela descoberta de células iPSC

 

Como estimular o investimento na investigação?

  • Promover o registo de pacientes. As populações de doentes são facilmente identificáveis, frequentemente limitadas a 1-2 centros nacionais, 
  • Promover a motivação entre os grupos de doentes
  • A falta de medicamentos concorrentes e o fato dos tratamentos serem, geralmente, para toda a vida são uma motivação para a indústria
  • Promover o interesse ativo pela investigação, tanto por parte de clínicos como do meio académico
  • Fomentar a criação de licenças adaptativas para ensaios mais rápidos e agilizar as questões de segurança e regulamentação no desenvolvimento de novas terapias.

 

Dada a raridade destas doenças, para que o progresso acelere é necessária uma maior colaboração entre as diferentes partes interessadas: centros de investigação, universidades, associações de doentes e ONG, empresas farmacêuticas, indústrias biotecnológicas, clínicas e hospitais. As Redes Europeias de Referência (ERNs) trabalham neste sentido.

 

Conheça os 42 grupos de displasias ósseas e exemplos de displasias de cada grupo aqui

Saiba mais sobre o processo de Inovação e Desenvolvimento (I&D) de Medicamentos Orfãos para as doenças raras neste infográfico da ANDO Portugal.

 

Referências

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