PERSPETIVAS FUTURAS PARA O TRATAMENTO DA ACONDROPLASIA
Entre as muitas displasias ósseas raras, a acondroplasia é uma das mais conhecidas e compreendidas. No entanto, a sua gestão e tratamento são ainda um grande desafio para os centros de investigação. Não existem actualmente opções de tratamento para indivíduos com acondroplasia e apenas são possíveis abordagens cirúrgicas correctivas, onde se inclui o alongamento ósseo, uma opção suscetível de provocar várias complicações. [1]
Fig. 1. Complications encountered in lengthening procedure. Limb lengthening in achondroplasia. [1]
Hoje, a gestão e tratamento da acondroplasia representam grandes desafios para as entidades envolvidas em investigação sobre doenças ósseas raras e estamos a assistir ao aparecimento (e progresso) de vários ensaios clínicos em crianças com acondroplasia. Estes avanços foram possíveis graças a estudos pré-clínicos bem sucedidos que conduziram a novos conhecimentos sobre o mecanismo de acção da FGFR3, abrindo a porta a novas estratégias e abordagens terapêuticas em seres humanos. [2]
Fig. 2. Drug development process for achondroplasia. Legeai-Mallet, L., & Savarirayan, R. (2020).
Estas abordagens terapêuticas encontram-se presentemente em ensaios clínicos para avaliar a sua segurança, eficácia, e farmacocinética. Nestes tratamentos emergentes destacamos o aptâmero da Ribomic (APT-F2P/RBM 007), a forma solúvel da FGFR3 da Pfizer (TA-46/recifercept), o anticorpo anti-FGFR3 da Rainier (B-701/vofatamab), o inibidor da tirosina quinase da QED (BGJ398/infigratinib), a meclozina (medicamento para o enjoo) da Universidade de Nagoya, e as moléculas que modulam a homeostase das placas de crescimento, que incluem o CNP análogo da BioMarin (BMN111/vosoritide) e o TransCon CNP da Ascendis (mais informações podem ser encontradas aqui). [2]
O principal desafio destes estudos reside em encontrar o equilíbrio entre o prejuízo e o benefício no tratamento da acondroplasia em crianças. É essencial um estudo abrangente para encontrar a terapia certa, a dose e o momento adequados para a sua administração. Um estudo que combine história natural, dados pré-clínicos e ensaios clínicos para melhor compreender esta condição e para facilitar estratégias e terapêuticas de precisão que permitam uma abordagem racional aos potenciais danos que resultam do tratamento pediátrico com medicamentos (uma vez que os órgãos ainda se encontram em desenvolvimento).
Os resultados recentes dos ensaios clínicos de Fase 2 e Fase 3 de terapia com CNP em crianças com acondroplasia, mostram que foram alcançados marcos importantes. [3, 4] No entanto, outras opções terapêuticas estão a emergir e estão abertas as portas para a possibiliade de, no futuro, se optar por terapias de precisão, combinadas ou sequenciais e ajustadas à idade do paciente.
Outro passo importante ainda por dar será o de tratar adultos com acondroplasia. Neste caso, o objectivo é atenuar complicações como a estenose espinal, as doenças do disco intervertebral, a homeostase óssea e outras perturbações não esqueléticas que possam afectar a esperança de vida (i. e., cardiovascular). [2]
Referências:
1. Sanjay K Chilbule, Vivek Dutt, Vrisha Madhuri. Limb lengthening in achondroplasia in Indian J Orthop. 2016 Jul-Aug; 50(4): 397–405.
2. Legeai-Mallet, L., & Savarirayan, R. (2020). Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone, 141, 115579.
3. R. Savarirayan, et al, C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia, N. Engl. J. Med. 381 (1) (2019) 25–35.
4. R. Savarirayan, et al, Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial, Lancet 396 (2020) 684–692.